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2019S首個諾獎:氧氣決定人類命運

第118個諾貝爾獎“開獎周”即將開啟。若要問如今世界上最受歡迎的獎項是什么?諾貝爾獎絕對是當之無愧的首選。無論是文學、經濟還是科學領域,無數優秀從業者都將這個獎項視為最高榮譽。

10月7日傍晚,瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣布,將2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予Kaelin, Ratcliffe, Semenza,以表彰他們革命性地發現讓人們理解了細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理,他們主要是通過對低氧誘導因子hif水平調節機制的深入研究。

他們分別是來自哈佛醫學院Dana-Farber癌癥研究所的William G. Kaelin、來自牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的Peter J. Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫學院(Johns Hopkins University School of Medicine)的Gregg Semenza。

看起來是不是不明覺厲,但又不知道這三個大神牛在哪里?

我們知道,氧氣對于人類動物的重要性,天天呼吸,卻常不經意間忽略它的存在。

這次的諾貝爾生理學或醫學獎給了這三位大神,就是因為他們的研究解釋了為什么對人類以及絕大多數動物而言,氧氣是那么的重要。

簡單來說,理解細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理,對深入理解腫瘤或是癌癥的發生十分重要,另外低氧和許多疾病有關,例如心肌梗死、中風和外周血管疾病等。

血與氧之歌:不多不少的微妙平衡

人類離不開氧氣。

劇烈運動、高原反應、傷口感染等情景,都會導致人體的全部或局部缺氧。

極度缺氧,會導致窒息而死。

遇到缺氧環境時,人體自有一套適應機制。
比如從上海到西藏,氧氣變得稀薄,有的人會身體不適,但往往經過幾天的調節,就緩過來了。而如果折中一點,從上海到云南,大部分人甚至不會有不適感。

那我們體內的細胞是如何進行調節的?

數百個基因幫助適應低氧環境

1960年代,科學家發現如果外界氧氣含量過低,體內紅細胞數量會急劇增加,從而增加對氧氣的攜帶、運輸能力,緩解缺氧。經過深入研究發現,低氧環境下,體內促紅細胞生成素(EPO)的含量會增加,從而刺激骨髓生成更多的紅細胞。

細胞要適應低氧環境,EPO是一個“大功臣”。但是,外界氧氣水平是如何控制EPO含量的呢?

實際上,除了EPO,人體內還有超過300種基因可以發揮異曲同工的功能,促進氧氣供給。比如血管內皮生長因子( vascular endothelial growth factor , VEGF) ,可以促進血管的生長,為人體適應低氧環境發揮作用。

問題是,究竟是什么在激活、調控這300多種基因呢?

天性的呼喚

這時候,塞門扎的研究出場了。他原本的研究方向是地中海貧血癥,無心插柳,接觸到了EPO,自此走向了諾貝爾之路。

1992年,他發現一個像開關一樣的蛋白質復合物,能夠結合并激活其他基因,其中就包括EPO,從而生成紅細胞,適應低氧環境。就像天氣干燥時,內心有個潛意識提醒我們:你口渴啦,多喝水。塞門扎把它命名為低氧誘導因子-1(HIF-1)。

拉特克利夫的研究也發現,HIF-1的存在是細胞適應低氧環境的關鍵。

神奇的是,只有在低氧環境下,HIF-1才能持續存活并發揮作用。一旦氧氣濃度正常了,HIF-1就會被降解,也就是——死亡。

另一個問題來了,什么可以降解HIF-1?

水果不放冰箱容易壞

塞門扎和拉特克利夫研究的同時,凱林正在研究一種遺傳綜合征——希佩爾-林道綜合征(Von Hippel–Lindau disease,VHL綜合征),這是一種罕見的遺傳疾病,VHL是一種抑癌基因,VHL突變后,患某些癌癥的風險明顯增大。

凱林和拉特克利夫的研究都發現:VHL基因能夠與HIF-1發生相互作用。

在正常氧氣水平下,HIF-1會與一種酶結合,從而發生“改款”——這有點像水果放在外面容易變質腐化。“改款”后的HIF-1很容易被VHL識別并“綁定”,接著快速降解,就像處理垃圾一樣。

在缺氧環境下,此前與HIF-1結合的那種酶并不發生作用,HIF-1不被此種酶“綁定”,從而也不被VHL“綁定”——這就像水果在新鮮時就及時存入冰箱,避免了變質腐化。此后,HIF-1得以直接進入細胞核,在那里與一些特定的基因組結合,從而發揮激活、調節人體內逾300種基因的功能,促進氧氣的供給與傳輸。

至此,細胞如何感知并適應外界氧氣變化的機制已經清楚了。

關于諾貝爾獎

1895年11月27日,瑞典著名化學家、硝化甘油炸藥發明人阿爾弗雷德·伯恩哈德·諾貝爾(Alfred Bernhard Nobel)簽署了他最后的遺囑,將財產中的最大一份給了一系列獎項,即諾貝爾獎。諾貝爾獎分設物理、化學、生理學或醫學、文學、和平和經濟學六個獎項。

諾貝爾獎的獎金來自諾貝爾所成立基金的利息或投資收益。隨著諾貝爾基金的收益變化,諾貝爾獎的獎金有所浮動。

2001年至2011年的單項獎金為1000萬瑞典克朗,2012年至2016年因基金收益下降,獎金下調為800萬瑞典克朗。2017年,基金財務狀況好轉,獎金改為900萬瑞典克朗。

其中,諾貝爾生理學或醫學獎是根據已故的瑞典化學家阿爾弗雷德·諾貝爾的遺囑而設立的,目的在于表彰前一年在生理學或醫學界做出卓越發現者。該獎項于1901年首次頒發,由瑞典首都斯德哥爾摩的醫科大學卡羅林斯卡醫學院負責評選,頒獎儀式于每年12月10日(諾貝爾逝世的周年紀念日)舉行。

獲獎專家介紹

威廉·喬治·凱林(美國)

1957年生于紐約,哈佛醫學院丹娜-法伯癌癥研究所教授。長期致力于腫瘤抑制蛋白相關的抗腫瘤新療法研究,在VHL蛋白方面的研究成果為開發治療腎癌的VEGF抑制劑奠定基礎。目前,已有多個治療腎癌的VEGF抑制劑上市。 

格雷格·塞門扎(美國)

1956年生于紐約,美國約翰霍普金斯大學醫學院教授。1992年,因發現低氧誘導因子(HIF1) 而成為現代低氧研究的奠基人,對腫瘤學及心血管疾病等的研究產生了重要的影響。2008年成為美國國家科學院院士。 

格雷格·塞門扎(美國)

1956年生于紐約,美國約翰霍普金斯大學醫學院教授。1992年,因發現低氧誘導因子(HIF1) 而成為現代低氧研究的奠基人,對腫瘤學及心血管疾病等的研究產生了重要的影響。2008年成為美國國家科學院院士。 

2010年,三位曾一起獲得了“加拿大版小諾貝爾獎”蓋爾德納國際獎,基本上拿到這個獎的科學家有四分之一之后都會獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

2016年,三位科學家也一同獲得了醫學界的最高榮譽之一、“美國諾貝爾獎”拉斯科基礎醫學研究獎。

諾貝爾生理學或醫學獎近5年獲獎者

2018年,美國免疫學家詹姆斯·艾利森與日本生物學家本庶佑,憑借他們發現負性免疫調節治療癌癥的療法方面的貢獻”。

2017年,三名美國科學家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·揚,憑借他們在研究生物鐘運行的分子機制方面的成就獲獎。

2016年,日本科學家大隅良典憑借在細胞自噬機制研究中取得的成就獲獎。

2015年,中國女藥學家屠呦呦,以及愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智,憑借他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就獲獎。

2014年,擁有美國和英國國籍的科學家約翰·奧基夫以及兩位挪威科學家梅-布里特·莫澤和愛德華·莫澤,憑借他們發現大腦定位系統細胞的研究獲獎。


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